Die Nephalem waren die erste Generation der Menschen, die auf Sanktuario wandelte. Sie gehen hervor aus der Vereinigung von Engeln und Dämonen, die sich wegen des Ewigen Krieges in das Reich von Inarius und Lilith zurückgezogen hatten. Aufgrund dieser mächtigen Vorfahren, hatten die Nephalem ein enormes Machtpotential geerbt und waren sogar mächtiger als Engel und Dämonen. Man nimmt an, dass u.a. Bul-Kathos, Rathma und Esu zu den ersten Nephalem gehörten und deren Kinder die Barbaren, Totenbeschwörer und Zauberinnen sind.
Der Weltenstein jedoch verursachte, dass die Kraft der Nephalem langsam von Generation zu Generation geringer wurde. Eines Tages wurde die Essenz des Steines allerdings von Uldyssian verändert, so dass bestimmte Mächte der Nephalem wieder aktiviert wurden. Dies erlaubt den heutigen Helden, ihre besonderen Kräfte zu nutzen. Seit der Weltenstein aber zerstört ist (dies geschah am Ende von Diablo II: Lord of Destruction), weiß niemand so recht, wie dies die Menschen von Sanktuario beeinflusst.
Trivia
Die Nephalem basieren auf den Nephilim aus der Bibel und den Apokryphen. WTF